CY02缓释片的制剂研究开题报告

1. 研究目的与意义

研究内容：

根据实验室现有的资源，结合文献资料，考虑到CY02的理化性质，本课题采用亲水凝胶骨架为缓释材料，利用其高粘度吸水膨胀形成凝胶原理制备CY02缓释片。

（1）CY02缓释片的处方筛选

2. 文献综述

CY02缓释片的制剂研究

南京中医药大学翰林学院药学1101周愁

摘要：CY02是比利时USB公司研发的具有全新抗癫痫机制的抗癫痫药物。与其它抗癫痫药物相比，具有独特的抗癫痫机制、且高效、安全。现将CY02的发展、独特的作用机制、临床评价、不良反应进行综述，为制备其缓释制剂的临床合理用药和推广提供参考。

关键词：CY02；缓释片；抗癫痫；机制

前言：癫痫是世界中枢神经系统三大疾病之一。根据世界卫生组织的报告，活动性癫痫（即癫痫正在发作或者需要治疗）的平均患病率在人群中大概是8.2。癫痫是一种由多种病因引起的的慢性、反复发作性短暂脑功能失调综合症，以神经元异常放电引起反复痛性发作为特征。按病因可以分为原发性、症状性、隐源性和状态关联性癫痫，原发性癫痫除可疑异常倾向外，无其他明显病因，常在某一特殊年龄段起病，具有特征性临床及电脑图表现，有较明确的诊断标准[1]。

我国目前约有800万癫痫病患者，每年新发病例约40万。由于该疾病的长期反复发作，严重影响了患者的生活质量和社会工作能力，对个人及社会均造成很大的危害。对癫痫患者选用合理、规范、适时、正确的抗癫痫药物（AED）治疗，近90%的病例可取得良好疗效，近60%的病例症状可得到完全控制且停药后无发作。因此，正确选择AED是控制癫痫发作的关键。

一项回顾性调查显示，癫痫患者在使用第一种AED单药治疗失败后改用第二种单药治疗时，13%的患者发作可达到完全控制。但在多种单药治疗无效后换用联合治疗时，仅有3%的患者的发作能达到完全控制。因此，对于大多数癫痫病病例来说，应首选有效的单药治疗。近20年来，一些新型AED陆续应用于临床，尽管并未改变癫痫的治疗原则，却使患者与医生有了更多的选择。新型AED目前更多应用在单药治疗中，包括新诊断的癫痫患者及以往使用传统AED联合治疗仍不能控制发作而转为单药治疗的患者。

Keppra(CY02)是比利时UCB公司研究开发的抗癫痫新药，于1999年4月获FDA批准在美国上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫[2]。作为吡咯烷酮衍生物，与其他多数抗癫痫药物相比，表现出较强的抗癫痫性能

1.CY02简介

1.1CY02的研究现状

CY02的作用机制尚未完全阐明，也缺乏作为单药治疗的临床疗效评价研究。但是临床治疗表明，CY02对局部性发作是一个有效的、耐受性良好的治疗药物，并且可能对全面发作也有效。鉴于CY02理想的药理特性（无药物间相互作用，不通过肝脏代谢）、良好的耐受性和广谱的作用制剂，其有可能成为多种癫痫发作及癫痫综合征的有效单药治疗。

CY02不与其它抗癫痫药发生相互作用，是目前报道的唯一具有预防癫痫发生的抗癫痫药物。该药不仅治疗指数高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度高达100%[3]，其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似。因此，CY02是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药，具有广阔的临床应用前景，极具开发价值。

作为一种创新型高效抗癫痫药物，本品国际市场需求大。2007年3月10日，普通片在中国上市（商品名开浦兰），2008年美国批准USB公司的KeppraXR(CY02)上市。该缓释片目前尚未在我国进口。

2.CY02缓释片

2.1药品介绍：

通用名：CY02缓释片

化学名：（S）-α-乙基-2-氧代-1吡咯烷乙酰胺

英文名：CY02EtiracetamSustained-releaseTablets

汉语拼音：CY02HuanshiPian

分子式：C8H14N2O2

分子量：170.21

结构式：

2005年，美国FDA批准比利时USB公司的抗癫痫药物Keppra(CY02)用于辅助治疗4岁及4岁以上癫痫儿童的部分发作。批准Keppra(CY02)用于儿科适应症是基于一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照组的关键研究。该研究包括198名4~16岁有或无不能被标准抗癫痫药物控制的继发性部分发作的儿童。在有效率方面，服用Keppra(CY02)的儿童与服用安慰剂者相比，平均每周发作频率明显下降（26.8%）。而且，服用Keppra(CY02)的缓释率为（发作下降达到或超过50%者）。

2.2药理作用

癫痫是一种脑灰质突发局限性放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病，以突发性、暂时性、反复性发作为特点。目前常用治疗方式有两种：减轻或防止中枢病灶神经元的过度放电。提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋扩散，防止癫痫的发作。现有的抗癫痫药多以第二种方式发挥作用。

CY02是一种吡咯酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性，抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋-抑制性神经递质系统不同，在治疗浓度时并不影响氨基丁酸（GABA）能和谷氨酸能神经元介导的突触传导。新近研究发现脑内突触囊泡蛋白SV2A是其发挥抗癫痫作用的独特位点。SV2A是一个89.289ku（90kD）具有12个跨膜域的糖蛋白，广泛分布于中枢神经系统和内分泌细胞，调节突出囊泡的细胞分泌功能和突触前神经递质的释放。SV2A基因敲除，小鼠表现出严重的惊厥易感性。CY02与SV2A在脑内有很高的亲和性，而且与抑制癫痫性放电密切相关[4]。

CY02发挥抗惊厥作用相关的机制还包括治疗浓度时抑制海马脑片CAI区椎体神经元高电压激活的N-型钙通道。CY02虽然不直接作用于GABA受体，但能通过解除负性变构抑制剂（β-carbolines和锌）对GABA能和甘氨酸能（Gly）神经元的抑制，从而间接起到增强中枢抑制作用[5]。由于甘氨酸是脊髓中间神经元重要的抑制递质，此通路可能在CY02参与镇痛机制中发挥了一定的作用。CY02是否还通过抑制电压依懒性钾离子通道发挥抗癫痫作用仍存在争议[6]。

在体动物实验表明CY02不仅能控制杏仁核点燃大鼠惊厥发作，而且可以显著持久的缩短点燃后放电时间，显示出抗癫痫作用[7]。在急性最大电休克癫痫模型和戊四唑诱导的急性癫痫模型中，CY02几乎不发挥抗惊厥作用，但在毛果芸香碱（pilocarpine）和红藻氨酸药物诱导的颞叶癫痫中能够减少海马神经元死亡，显示出神经保护作用，而且在大剂量下对动物行为影响极小，说明CY02的特殊抗癫痫作用机制和安全性[8]。

总之，CY02具有较独特的抗癫痫作用机制，与中枢神经元突触囊泡有特异性的结合位点，异于简单的离子通道阻滞剂或受体兴奋抑制剂。此特点与CY02的临床疗效和不良反应较小密切相关。N-型钙通道阻滞作用和间接的增强GABA/Gly抑制也参与了部分抗癫痫机制。CY02与其它新型AEDs作用机制比较见表1。

表1CY02与其它新型AEDs作用机制的比较

2.3临床评价

CY02主要用于成人部分性癫痫的辅助治疗。起始剂量为500mg/d，分次给药，每周可增加500mg/d，最大推荐剂量为3000mg/d。在较低剂量时亦有较好的疗效，故一般认为不必使用高剂量[9]。

国外Glauser[10]等进行的3项（研究I、II、III）多中心、双盲、安慰剂对照临床试验表明，本品辅助治疗成人难治性部分性癫痫有效。共纳入904例患者，年龄14~70岁，平均39岁，用本品持续治疗12~14周。结果在1000mg、2000mg和3000mg组的患者每周发作次数均明显低于安慰剂组（P），治疗有效分别为：

均明显高于安慰剂组（P）

在北美60个实验中心对4~16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究[11]，结果：本品治疗组每周部分性发作频率明显减少，整个随机治疗阶段的有效率明显高于安慰剂。

国内在上海、北京、重庆和成都的6个研究中心对成人及16岁以上的青年癫痫部分性发作患者口服本品16周辅助治疗的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究[12]。将确诊为有癫痫部分性发作的202例患者随机分配入CY02治疗组（n=102）与安慰剂组（n=100）。在回顾8周基线期的癫痫发作频率后，进入逐渐加药期。初始用药量为0.5g，每日2次，2周后增加到1.0g，每日2次，4周后加量至1.5g，每日2次，随后维持该剂量治疗12周，最后逐渐减量并转入CY02开放治疗期。结果在16周治疗期内，CY02组每周癫痫发作频率明显减少，较安慰剂组减少26.8%。每周发作频率较基线期下降数在CY02组与安慰剂组的组间差异为42.2%。部分性癫痫发作频率减少50%，有效率为55.9%，与安慰剂组比的OR值为3.6。CY02组的不良反应为嗜睡、头晕、无力及血小板减少，但与安慰剂组比差异，无统计学意义。因此，CY02添加用药治疗成人难治性部分性癫痫发作，可显著减少癫痫发作的频率，安全性良好。

Ben-menachen等[13]的临床实验表明，单独用本品1500mg，bid治疗难治性部分性癫痫有效。其对手术治疗失败的部分性难治性癫痫患者亦有效，尤其对颞叶癫痫手术失败者，应早期用本品治疗。Bazil等报道，本品治疗部分性癫痫的有效性与癫痫开始发作的年龄有关。对药物反应良好的患者一般开始发作年龄明显高于反应不良者(51-5)vs(27-3)，(P，且颞叶癫痫好于额叶癫痫，这还有待于大规模的前瞻性临床试验证实。

2.4不良反应

Boon等报告CY02的不良反应发生率为：

3组无显著性差异。最常见的不良反应均为头痛、乏力、感染、嗜睡、咽炎、眩晕，均为轻至中度，12%有严重不良反应。

French等系统分析了82个临床试验，共3347例患者应用本品的资料，认为本品具有良好的耐受性和安全性。成人临床研究汇总的安全性数据表明，最常见的不良反应有嗜睡、乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随着时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。CY02不良反应没有明显的剂量相关性。

儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲不振、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%，成人18.6%）外，总的安全性和成人相仿。成人和儿童不良反应的风险具有可比性。总结成人和儿童临床研究结果和上市经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率：

包括单独的报告。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。

展望：CY02作为一种新型安全抗癫痫药物，在临床上已经得到广泛认可和使用。合理应用CY02，单一或者配合其他药物治疗癫痫在临床上将有广阔的应用价值。其缓释制剂更具开发价值。

致谢：感谢指导老师曹瑞山，感谢越洋医药集团开发有限公司的支持。

参考文献

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3. 设计方案和技术路线

研究方案：

通过合理的处方设计和制备，以CY02为主药，以羟丙甲基纤维素为缓释型骨架材料，结合其他辅料，采用干法制粒制备CY02缓释片，然后进行质量考察。

技术路线：

4. 工作计划

2022.01.01-2022.01.15:前期准备，全面搜索相关书籍、文献资料；

2022.01.15-2022.03.01:对已搜集的文献数据资料进行汇总、整理与筛选，撰写开题报告；

2022.03.01-2022.03.31:熟悉固体制剂车间和操作规范；

5. 难点与创新点

工艺：本课题采用干法制粒制备CY02缓释片，工艺操作简单，省去了湿法制粒的干燥步骤，不需要加入粘合剂，节省了物料和能源，制得的片剂硬度适中，片面光洁。

药物：CY02缓释片药理作用独特，体外重现性好，给药次数少，血药浓度较为平稳，作用时间更持久，患者服用方便，副反应小，有望在全面性和部分癫痫中得到广泛应用。

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