1. 研究目的与意义
内容：采用薄膜分散法制备木犀草素长循环胶束，分别应用马尔文激光粒度分析仪和透射电镜对该长循环胶束的粒径和形态进行表征，采用透析法测定木犀草素胶束的包封率，通过细胞毒性和细胞摄取实验考察其体外抗肿瘤活性。
意义：研究一种具有长循环作用的被动靶向制剂，以期提高木犀草素的抗肿瘤药效。
2. 文献综述
长循环胶束的研究进展
陈敏
（南京中医药大学翰林学院药学系110204122）
摘要：胶束作为一种具有疏水性内核与亲水性外壳的药物载体，具有能够增溶难溶性药物，提高生物利用性，可以大量生产等优点。目前已能成功应用于一些药物的投递之中，有着良好的应用前景。在胶束的研究过程中，胶束表面用亲水性的高分子材料如聚乙二醇（PEG)，聚氧乙烯（PEO），Poioxamer，Poloxamine，聚山梨酯80等以物理吸附或化学键合的的方法进行修饰后，能达到长循环作用，具有广阔的研究和发展前景。本文根据近年来的文献，对长循环胶束进行综述。
关键词：长循环表面修饰聚合物胶束高分子胶束
Abstract:Asadrugcarrier，micellehasahydrophobiccoreandahydrophilicshell，itcanimprovethesolubilizeofpoorlysolubledrugs，canimprovethebioavailability,canbemassproducedandsoon.Nowadays，ithasbeensuccessfullyappliedtoanumberofdrugdelivery，andhasgoodprospects.Inthecourseofthestudyinmicelles，Micellesurfacecanachivelongcycleeffectswithhydrophilicpolymericmaterialssuchaspolyethyleneglycol（PEG），polyxyethylene（PEO），Poioxamer，Poloxamine，Polysorbate80andphysicaladsorptionorchemicalbondingofthemodified，itsresearchanddevelopmenthasbroadprospects.Accordingtotherecentarticles，thisarticlewillreviewthelong-circulatingmicelles.
KeyWords:longcycle，surfacemodification，polymericmicelles，polymericmicelles
胶束（micelle）属于胶体分散系统，粒径通常为5至100nm，所组成的通常是球形的微粒，由两亲性分子或表面活性剂分子自组装成胶束，有明显的内核与冠状外围部分的分别。胶束独特的化学结构，可以通过将药物增溶在内部，从而达到降低药物毒副作用，提高药物的稳定性，最终达到缓释目的的作用；通过对胶束的表面进行修饰发挥其靶向作用，使其在难溶性药物、大分子药物、基因治疗药物以及载体药物给药等方面显示出独特的优势[1]。然而人体具有强大的防御系统，其网状内皮吞噬系统(reliculoendothelial-system,RES)对外来异物的识别能力很强，普通胶束进入人体后易被体内吞噬细胞作为外来异物识别而吞噬。这些吞噬细胞主要是单核巨噬细胞系统(mononuclearphagocytesystem,MPS）的巨噬细胞以及多型核白细胞（polymorphonuclearleukocytes）[2]，主要集中于肝、脾、骨髓中（5min内，90%的纳米粒集中在肝，2%~5%集中在脾[3]）。对于靶向这些器官的药物该发现是有利的，但对于其他药物而言，胶束在这些器官中的集中不利于药物在血液中的循环时间，使药物无法达到靶细胞，即不能产生长效缓释作用。为此人们提出了长循环胶束（long-circulatingmicelle）并对其进行了研究。
1.胶束
1.1胶束的基本概念
在药剂学中胶束（micelles）是指，当表面活性剂的正吸附到达饱和后继续加入表面活性剂，其分子则转入溶液中，因其亲油基团的存在，水分子与表面活性剂分子相互间的排斥力远大于吸引力，导致表面活性剂分子自身依赖范德华力相互聚集，形成亲油基向内，亲水基向外，在水中稳定分散，大小在胶体级别的粒子。
从实验数据可知，当表面活性剂溶液的浓度达到一定值后胶束开始形成，浓度越大形成的胶束越多。胶束开始明显形成时溶液中表面活性剂的浓度称为临界胶束浓度（Criticalmicelleconcentration），记作CMC。
1.2胶束的分类及形成机制
根据构成的载体材料相对分子质量的不同，可以将胶束分为低分子胶束和聚合物胶束。其中低分子胶束的构成载体材料为小分子表面活性剂，此类胶束在水性环境中热力学不够稳定，稀释后容易解聚，胶束在体内血液环境中不稳定且增溶性，载药量及生物利用度均有限。聚合物胶束（polymericmicelles，PMs）系由两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。共聚物的疏水段受水分子的排挤，自动缔合聚集形成胶束的疏水核芯，而共聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶束在水中稳定。除用于药物增溶以外，聚合物胶束作为给药系统，可以提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性和具有靶向性。聚合物胶束可分为嵌段聚合物胶束、接枝聚合物胶束、聚电解质胶束和非共价键胶束。
两亲性嵌段共聚物为材料制得共聚物胶束的机制与表面活性剂形成胶束相似。在水相中加入两亲性的聚合物后，使其分布在水的表面，疏水嵌段向外，亲水嵌段向内。当两亲性聚合物分子在水表面的浓度达到饱和后，仍持续向水相中添加聚合物分子，其分子就会转入溶液内部，其疏水嵌段聚集，形成亲水嵌段向外，疏水嵌段向内的聚合物分子缔合体，即聚合物胶束。
2.长循环胶束
2.1长循环的概念
由于机体的防御功能，进入人体的药物会被认为是外来物，会被清除，这就要求药物载体应具备一定的长循环性。长循环的药物或药物载体是生物医学研究的一个重要领域，并且仍在快速发展[4]。药物或药物载体具有长循环性的原因：①载体的长循环性可在相对较长时间内维持血浆的有效药物浓度；②药物载体的长循环性有利于载体通过所谓EPR效应缓慢聚集在病灶部位[5-6],如肿瘤和炎症，从而有利于将药物输送到这些部位[7]；③主动靶向的药物或药物载体与循环时间的长短成正比，靶向药物或药物载体与靶点相互作用需要更多时间[4]。
2.2长循环胶束的制备方法
传统的胶束载药方法主要有[8]透析法、乳化-溶剂蒸发法、固体分散法以及直接溶解法、络合法、化学结合法、超声法[9]、乙醇注入法[10]等。长循环胶束一般是在普通胶束的表面用亲水性的高分子材料如聚乙二醇（PEG），聚氧乙烯（PEO），Poioxamer，Poloxamine，聚山梨酯80等以物理吸附或化学键合的的方法进行修饰。传统方法经过一些改进既可得到各种长循环胶束。
2.2.1直接溶解法
具有较好水溶性的材料（如pluronic类）可直接溶解于水（可以加热），通常在浓度高于CMC时，将材料常温直接溶于水或水溶液（如磷酸盐缓冲液）[11]中来制备胶束。XiaohanWu等[12]使用乳酸锌作为催化剂，PEG引发LA开环聚合合成的一系列高PEG组成的PLA-PEG嵌段聚合物，将其直接溶解于水中，室温下搅拌2h，制备出均匀的胶束溶液。
2.2.2透析法
透析法一般适用于水溶性不好或难溶于水的材料。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大，对疏水性药物的增溶效果亦越大。将两亲性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺[13]（DMF）、二甲亚砜[14]（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）中，溶解后加入难溶性被载药物，搅拌过夜，再将混合液置透析袋中，用水透析，将透析液冷冻干燥即得。所使用的有机溶剂影响胶束的粒径及载药量。
LiuYang等[15]使用直接溶解法和透析法两种方法制备了PLA-PEG胶束，从结果发现与直接溶解法相比透析法制得的胶束尺寸较大。在八周降解实验中发现透析法制备的胶束结构更加稳定。
2.2.3乳化-溶剂蒸发法
将难溶药物溶于氯仿[16]、丙酮等有机溶剂，同时将聚合物以合适方法制成澄清的胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入胶束溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使得有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子后，冷冻干燥即得。这个方法制得的胶束载药量比透析法略高。
2.2.4自组装溶剂挥发法
将两亲性聚合物与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中形成胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。王生[17]等以聚乙二醇、聚赖氨酸、共轭亚油酸为原料，将聚乙二醇与共轭亚油酸同时接枝在聚赖氨酸的侧链上，制备出一种双亲性高分子，可在水中自组装形成一种表面有聚乙二醇长链的长循环高分子胶束。此方法制备的高分子胶束在水中稳定性好且分散均匀不易聚集。
2.2.5化学结合法
利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上。但是本法需要有能够反应的活性基团，应用上受到限制。Zhao[18]等利用4-二甲基吡啶（DMAP）对PEO-PPO-PEO（普郎尼克F68）末端羟基活化后与阿霉素的活性胺基共价结合制得DOX-P共轭物，将100mgDOX-P于10mlDMSO中溶解，加入PBS缓冲溶液（pH7.4）100ml中，即可形成略带淡红色的透明胶束溶液。
2.2.6静电作用
药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用而紧密结合将药物包封于胶束内。这种方法制备工艺简单，制得的胶束稳定。通常疏水药物可载于胶束的疏水核芯，且有较高的载药量，而其亲水栅状层区域可载亲水性药物，亦可载两亲性药物，处于疏水核芯内的药物可以缓释，但若药物同核芯聚合物发生反应，药物被胶束过分稳定化，药效和生物利用度会降低。Nishiyama[19-20]等利用天冬氨酸的羧基与顺铂的氯进行配体交换方法形成一种金属复合体，在聚合物胶束PEG-聚天冬氨酸中包埋抗肿瘤药顺铂。由于顺铂与疏水链的作用破坏了疏水性，影响了胶束的稳定，故加入疏水性的寡聚天冬氨酸，可起到稳定胶束的作用[21]。
2.3长循环胶束的释药机制
不同种类的长循环胶束具有不同的释药原理与方式。一般的长循环胶束如聚合物胶束释放机制有：①药物通过胶束孔道释放②聚合物胶束的解离使药物释放③通过化学键结合在聚合物上的药物可因化学键的断裂（引起酶解或水解）而释放。前两种情况中，药物的释放速度在很大程度上由聚合物胶束的稳定性或解离速度决定。[22]
在一些研究中发现在胶束的表面引入具有靶向性的配基，如抗体、配体、叶酸等，可以使药物达到靶向释放。由于肿瘤组织的渗透和EPR效应，胶束可具有被动靶向性。Lee[23]等制备的载有紫杉醇的P(MDS-co-CES)阳离子纳米胶束表面吸附上人源化单克隆抗体赫赛汀形成药物一纳米载体一抗体复合物后对HER-2过度表达的乳腺癌细胞有很好的靶向性。沈泽天[24]等自行合成的紫杉醇温敏纳米胶束有良好的肿瘤抑制效果，在胶束本身自带的被动靶向性基础上增加了热靶向性。董岸杰[25]等研究还表明，载药的纳米聚合物胶束能够透过皮肤屏障做经皮给药的优良制剂。
3.长循环胶束的应用
3.1作为药物载体的应用
长循环胶束作为药用载体时因其对药物的增溶和靶向作用，相比其他胶束具有更好的应用前景。
其具体应用如下表所列：
药物 | 作用 |
作为抗肿瘤药物载体 | ①采用化学结合或物理包埋法制备阿霉素聚合物胶束，降低了药物的骨髓抑制和心脏毒性Yokoyama[26]等给P388白血病大鼠使用阿霉素与阿霉素聚合物胶束，进行药理对照实验，发现30mg/kg阿霉素即为中毒剂量，而其胶束的中毒剂量可达600mg/kg，且大鼠的存活时间明显延长。 ②聚合物胶束相对于传统的表面活性剂胶束具有更低的CMC值，使得聚合物胶束稳定性较高，从而提高了口服抗肿瘤药物的生物利用度。S.Kim[27]等以紫杉醇PTX为模型药物合成了一种含有羧基基团修饰的新型pH敏感嵌段共聚物材料（PEG-b-VBODENA）,用来验证该pH敏感聚合物胶束中PTX在不同pH条件下的释放特性。在该项研究中发现pH敏感聚合物胶束能够控制PTX的释放，提高小肠部位PTX浓度，进而提高口服给药时PTX的生物利用度 ③对于静脉注射的抗肿瘤药物也有很好的提高疗效作用。Simnick[28]等利用NGR对自组装胶束外壳进行修饰，并通过体内靶向性研究发现在肿瘤组织中血管外聚集的纳米粒子要明显比正常组织血管外聚集的纳米粒子多。 |
作为镇痛抗炎药物载体 | Liaw[29]等制备的芬太尼PEO-PPO-PEO聚合物胶束，其透皮能力较游离药物药效得到增强，并能持续平稳释放，具有缓释作用。 |
作为镇静催眠药物载体 | Jeong[30]等通过物理包埋法制成氯硝西泮的PEG-聚（γ-苄基-1谷氨酸脂）胶束，通过在pH7.4的磷酸盐缓冲液中进行药物释放研究，发现其胶束在70天内才释放40%的氯硝西泮。 |
作为抗真菌药物载体 | Okano[31]等用PEG-聚（β-笨甲酰-天冬氨酸酯）胶束包埋抗真菌药两性霉素B，发现这样可使得药物的溶解度相比游离药物提高一万倍。 |
作为抗精神药物载体 | Kabanov[32]等研究表明由腹膜腔注入的抗精神病药(镇静剂)氟派睫醇经PEO-PPO-PEO包裹后连接在大脑特殊抗体上，因此其在大脑的活性提高了1.5-5.0倍，药效增加了两个数量级。 |
作为雄激素载体 | Allen[33]等通过透析法制得二氢睾酮嵌段聚合物聚己内酷-聚氧乙烯胶束。二氢睾酮25℃时水中的溶解度仅42mglL，而聚合物胶束可以使它的溶解度增至12.8g/L。 |
作为胰岛素载体 | Ouchi[34]等利用胰岛素带负电、壳聚糖-PEG带正电的特性，用静电作用法制备了胰岛素的聚合物胶束纳米粒，并研究了不同PEG接枝率共聚物的释药特性，PEG接枝率越高，其释药率越快。 |
作为基因载体 | 共聚物胶束的制备条件温和，有很多报道关于用聚合物胶束作为对有机试剂、温度等敏感的基因类药物的载体。如Jeong[35]等合成了两亲性节枝共聚物聚L-赖氨酸-聚(D，L-聚乳酸)接枝共聚物，将其作为非病毒DNA载体，并应用于基因治疗。 开发安全的基因给药系统用以作为质粒DNA、小分子干扰RNA（siRNA）和寡核苷酸的非病毒载体将成为基因治疗的突破方向。 |
3.2在医学成像中的应用
具有长循环性的聚合物胶束在医学成像方面主要是作为专用造影剂的载体[36]。在聚合物的疏水段连接高亲合力的鳌合基团，如氨基、羧基、醛基和疏基等，增强胶束携带金属离子的能力。通过鳌合基团可将放射性元素等造影剂连接到聚合物上，这样，在胶束制备过程中放射性原子就被包裹在胶束内部。磁性纳米粒子如超顺磁性氧化铁((SPIO)可应用于磁共振(MR)影像诊断、生物传感系统上的捕获、放大部件、靶向药物治疗系统等[37]。
3.3在中药制剂中的应用
将长循环胶束应用于中药有效组分、单方甚至复方的研究中，不仅有助于中药剂型的改进也有利于中药药效的提高。施水萍[38]等已通过PEG端羟基引发了己内酯开环聚合而得PCL-PEO-PCL嵌段共聚物，再将聚合物与药物冬凌草素在溶剂丙酮中制成了纳米胶束，实现了较高的载药量。相信通过不断地研究，这对中药制剂来说是新的方向。
4展望
现今胶束由于其可增溶，制备容易，生物利用度高等优点，在医药等众多领域都是研究的热点。在普通胶束上进行修饰得到的长循环胶束在很多方面比普通胶束具有更大的优势。具有长循环作用的聚合物胶束就是很好的先例，他们具有更好的靶向性和长循环作用，应用范围也比一般胶束更加广泛。相信随着研究的发展以及各种新的聚合物材料的发现，长循环胶束会在医药等领域有更好的应用前景。
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3. 设计方案和技术路线
研究方案：运用正交试验设计确定最佳木犀草素长循环胶束的制备工艺。并对其进行综合评价。
技术路线：首先通过剂型设计与优化选择合适的载体，通过TPGS DSPE-mPEG200 木犀草素制成木犀草素长循环胶束，并对木犀草素长循环胶束的处方进行优化。
对制得的木犀草素长循环胶束从制剂学及体外抗肿瘤细胞活性两方面进行综合评价。制剂学评价主要包括：形态与粒径分布、包封率、体外释放、靶向性试验。体外抗肿瘤细胞活性评价主要包括：MTT试验、细胞摄取实验。
4. 工作计划
2022.12-2022.1：查找相关文献，拟定实验方案
2022.1-2022.2：木犀草素理化性质及处方前研究
2022.2-2022.3：LM的制备和制剂评价
5. 难点与创新点
1.关于木犀草素长循环胶束的研究尚有不足，本实验通过TPGS DSPE-mPEG200 木犀草素制成木犀草素长循环胶束来进一步补充关于木犀草素长循环胶束研究的不足，有利于新型制剂的发现及应用发展。
2.相对于木犀草素原料药，所制备的木犀草素长循环胶束能显著改善其抗肿瘤药效。
