塞来昔布片处方筛选研究开题报告

1. 研究目的与意义

内容：1.塞来昔布的概述

2.塞来昔布片处方组成

3.塞来昔布片处方筛选

2. 文献综述

塞来昔布片处方筛选研究

摘要：塞来昔布于1997年首次被合成，是第一个上市的COX-2选择性抑制剂，其靶向性强，副作用小，作为一种非甾体抗炎药物，自上市以来，一直被用作骨关节炎、风湿性关节炎等疾病的临床治疗用药。早期的流行病学调查、临床实验以及动物实验也显示出塞来昔布可对多种恶性肿瘤产生明确的防治效果，同时具有与放化疗协同的增敏效果。1998 年获准在美国上市。2000年9月，获准在中国上市。而今市面上一般以胶囊为主[1],研究其片剂也是一种创新。因此，可通过工艺研究制备塞来昔布片，筛选塞来昔布片的最佳处方组成结合塞来昔布原料的性质以辅料进行考察，使成品质量稳定、符合标准要求并且工艺简单可行，适合产业化。

关键词：COX-2选择性抑制剂 塞来昔布 处方筛选 符合标准

1.塞来昔布的概述

塞来昔布是昔布类非甾体抗炎药，具有特异性抑制COX-2 独特作用机制的新一代化合物[2]，为白色至类白色结晶性粉末，在甲醇、乙醇、丙酮和二甲亚砜中易溶，在水中几乎不溶[3]。适用于骨关节炎、类风湿关节炎的治疗及家族性腺瘤息肉的辅助治疗。

2.塞来昔布片处方组成

因市面上主要出售塞来昔布胶囊，于是查阅网站DailyMed可知塞来昔布胶囊含有塞来昔布以及非活性成分，包括：交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁，聚维酮和十二烷基硫酸钠。胶囊壳含有：明胶和二氧化钛[4]。在该处方的基础上根据实验选择适合片剂剂型的辅料。片剂的辅料种类包括稀释剂（填充剂）、吸收剂、润湿剂、 粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、 矫味剂、 芳香剂等[5],再根据原辅料特性选择合适的制备工艺。

处方中辅料的作用如下图[5][6]：

3.塞来昔布片处方筛选

3.1原料药

对与塞来昔布原料相关的理化特性进行研究，包括溶解性、粒度、生物药剂学分类、流动性等进行研究，并对可能用到的辅料与原料按一定的配比进行原辅料相容性试验，确定哪些辅料可以与原料进行处方开发。

塞来昔布原料在碱性溶液中溶解度较大， 酸性介质中溶解度较小。由于原料密度小、流动性差的性质，初步确定本研究采用湿法制粒工艺[7]。

3.2制剂处方研究开发

影响本制剂质量的因素主要有崩解剂、润湿剂及其用量。因此，改变其辅料或辅料用量，观察成品性状，对颗粒的流动性、可压性，片剂的硬度、释放度指标进行考察，进行处方筛选，选择最优处方[8]。

4.塞来昔布片处方确定实验

按照确定处方工艺进行重现试验，试制三批样品（1000片/批），将三批进行全检，并与原研药进行质量特性对比研究，包括有关物质、溶出度以及含量测定等。

符合标准的塞来昔布片的质量特性如图[9]：

注：杂质A:4- [5-（3-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺

杂质B:4- [3-（4-甲基苯基）-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺

(1)含量测定[10]:反相高效液相色谱法测定塞来昔布片的含量。采用ZorbaxSB-C18色谱柱(250mm4.6mm,5μm),0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 5.8）-乙腈（45:55)为流动相，以5-甲基-2-硝基苯酚为内标物，检测波长为252nm,流速为1.0 mL/min，柱温为40℃。

(2)有关物质检查[11]：高效液相色谱法测定塞来昔布片的有关物质。采用Phenyl-2Hypersil 柱(250mm4.6mm,5μm)，甲醇 0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 3.0）（45∶55）为流动相，检测波长为215nm,流速为1.3mL/min，柱温为40℃。

(3)溶出度检查[12]：取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XD 第一法）测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以1％十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.00.1）1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、2小时与4小时分别取溶液1ml，滤过，并及时在操作容器中补充上述释放介质1ml；分别精密量取续滤液适量于10ml容量瓶，加上述介质稀释成0.10mg/ml塞来昔布的溶液，摇匀，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在256nm波长处分别测定吸光度；另取塞来昔布对照品适量于50ml容量瓶，用上述介质稀释至刻度，滤过，取续滤液1ml置10ml容量瓶，加上述介质稀释至刻度作为对照溶液，同法测定，分别计算出每片在不同时间的溶出量。

【主要参考文献】

[1]陈兵.塞来昔布胶囊在骨科择期类手术镇痛中的应用[期刊论文].现代中西医结合杂志 2014(25)

[2]傅得兴,武秀忠.特异性环氧酶-2抑制剂塞来昔布[J].中国新药杂志，2000，6(9):377-379.

[3]国家药典委员会. 中华人民共和国药典（二部).北京：中国医药科技出版社，2010 版

[4]DailyMed -celecoxib(塞来昔布）https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=27d813ea-7798-09cb-734b-b970d7248f1f

[5]屠锡德,张均寿,朱家壁.药剂学.第三版,北京:人民卫生出版社,2002

[6]史红霞,曹晓琳.塞来昔布胶囊处方工艺研究.中国实用医药2013年12月 第8卷第35期　China Prac Med, Dec 2013, Vol. 8, No. 35

[7]张小辛.难溶性药物塞来昔布胶囊的制备及质量研究[ D ].石家庄:河北医科大学,2015.

[8]郑家晴,董旭,王冬青等.塞来昔布胶囊的处方工艺筛选及稳定性研究[J].中国卫生产业， 2016 ( 4 ): 168 - 171 .

[9]药物标准查询-药典在线-药物在线数据库（DrugFuture)-celecoxib（塞来昔布）

https://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/usp38/data/v38332/usp38nf33s2_m14165.html

[10]柯中古,王槐武,郑和国，罗顺德.反相高效液相色谱法测定塞来昔布片含量[J].中国医院药学杂志，2003(4)

[11]高洁,曹光,张晓东，任晓文.HPLC 法测定塞来昔布胶囊中有关物质.现代药物与临床 Drugs Clinic 第 28 卷 第 2 期 2013 年 3 月

[12]国家药典委员会. 中华人民共和国药典 . 北京： 中国医药科技出版社， 2010 版

3. 设计方案和技术路线

1.了解该药的发展情况及作用机制药理作用，明确基本信息。塞来昔布是昔布类非甾体抗炎药，是具有特异性抑制环氧化酶-2 独特作用机制的新一代化合物，为白色至类白色结晶性粉末，在甲醇、乙醇、丙酮和二甲亚砜中易溶，在水中几乎不溶。适用于骨关节炎、类风湿关节炎的治疗及家族性腺瘤息肉的辅助治疗。

2.查阅文献了解其辅料作用，确定处方的组成情况。

3.通过实验研究及查阅文献了解原料药、辅料特性，设计处方，筛选处方。

4. 工作计划

第一阶段：2019年3月上旬：文献综述思路形成，实验方案制定；

第二阶段：2019年3月下旬：初步试验、实验条件筛选；

第三阶段：2019年4月至5月：进行筛选及实验研究确定处方并验证；

5. 难点与创新点

塞来昔布除了应用于治疗类风湿性关节炎之外还可用于预防由于抗血小板作用引起的心血管疾病。 塞来昔布主要抑制COX-2， 并且对 COX-1 仅具有很小的间接抑制作用，但越来越多的证据表明塞来昔布的抗血小板作用可能在预防癌症发展和抑制转移和血管发生中具有明显的作用。随机临床试验和观察性流行病学研究的令人信服的证据及心血管临床试验和许多观察性流行病学研究的二次分析表明，使用非甾体抗炎药，特别是塞来昔布降低了其他类风湿性关节炎及心血管疾病类型的风险也可能对临床癌症有明显的有益的作用，而市面上一般以其胶囊为主，研究其片剂也是一种创新。

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