荆芥黄酮类成分在大鼠体内药代动力学研究开题报告

1. 研究目的与意义

内容：

荆芥为唇形科一年生草本植物荆芥Schizonepeta tenuifolia Briq.的干燥地上部分，性温，味辛，具有祛风解表、宣毒透疹、散瘀止血之功效，2015版《中国药典》规定挥发油和胡薄荷酮为质量控制指标。据文献报道^[1-2]，荆芥总黄酮具有抗肠癌，抗流感，抗肿瘤，止血等药理作用。其化学成分主要有橙皮苷、木犀草素、芹菜素、大波斯菊苷、金合欢素-7-O-葡萄糖苷等。

本研究采用高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS），在选择离子监测（MRM）模式下，测定单独给药黄酮和与挥发油联合给药后不同时间大鼠血浆中橙皮苷，木犀草苷和大波斯菊苷的含量，采用DAS2.1进行药动学参数拟合，考察荆芥挥发油对黄酮药代动力学特征的影响。

2. 文献综述

荆芥研究进展

摘 要：荆芥种植历史悠久，药用价值享誉国内外。荆芥是常用解表中药,具有悠久的人药历史和显著药效。鉴于荆芥的药理活性及临床应用,为更好地开发利用其药用价值,查阅了有关研究文献，进行归纳整理、分类汇总，介绍近年来荆芥的研究。

关键词：荆芥；化学；药理；综述

荆芥 Schizonepeta tenuifolia Briq．为唇形科一年生草本植物荆芥的干燥地上部分，为临床常用中药，性温、味辛，生品具有祛风解表、宣毒透疹、散瘀止血之功效，主治风寒感冒、咽喉肿痛及多种皮肤病，为中医临床常用药物。被历版中国药典收录。荆芥炒炭后专功止血，可用于吐血、衄血、便血、崩漏、产后血晕等，本文就其基源性状、化学成分和药理作用的研究进展作一综述。

1．荆芥的基源

中药荆芥以假苏之名始载于《神农本草经》^[1]。宋代以前本草文献形态描述虽然简单，但根据假苏、叶似落藜而细、菜中荆芥、生啖之的零星记载，可以确定其基原源为唇形科植物罗勒 Ocimun basilicum L.；自宋代 《本草图经》^[2]收载两幅假苏基源图起，荆芥的基源开始变化为唇形科植物荆芥 Schizonepeta tenuifolia Briq.，并沿用至今，其间虽有人认为假苏与荆芥是两种不同植物，但影响不大；清代荆芥基源产生罗勒、荆芥并存的局面，而认为基源为罗勒的本草作者家乡都与今天罗勒的栽培食用产地一致；梳理中药荆芥基源发现，《神农本草经》收载假苏的基源应为罗勒,建议以中药假苏之名进行收载，而中药荆芥的基源为荆芥 S．tenuifolia Briq.，始载于《本草图经》，故假苏与荆芥实为两味中药，产生混乱的直接原因是将菜中荆芥与荆芥混为一谈。荆芥作为常用中药，以假苏之名始载于《神农本草经》，具有解表散风、透疹、消疮之效。

2.荆芥的来源与性状

荆芥在我国分布广泛，临床上多应用栽培品。河北的安国和浙江的萧山都是历史悠久的荆芥栽培基地。2015年版《中国药典(一部)》^[3] 中收载的荆芥为唇形科植物荆芥 Schizonepeta tenuifolia Briq. 的干燥地上部分。夏、秋二季花开到顶、穗绿时采摘，除去杂质晒干。本品茎呈方柱形，上部有分枝，长50～80cm，直径0.2～0.4cm；表面淡黄绿色或淡紫红色，被短柔毛；体轻，质脆，断面类白色。叶对生，多己脱落，叶片3～5羽状分裂，裂片细长。穗状轮伞花序顶生，长2～9cm，直径约0.7cm。花冠多脱落，宿萼钟状，先端5齿裂，淡棕色或黄绿色，被短柔毛；小坚果棕黑色，气芳香，味微涩而辛凉。另外，《中华本草》还收载了裂叶荆芥属的多裂叶荆芥Schizonepeta multifida (L.) Briq.[Nepeta multifida L.] ，分布于东北及内蒙古、河北、山西、陕西等地^[4]。分布于黑龙江、辽宁、河北、山西、陕西、甘肃、青海、河南、四川、贵州等地，江苏、浙江、福建、云南等地亦有栽培。李桂兰等^[5]在研究荆芥栽培技术的过程中发现，北方宜春播，南方春播、秋播均可，秋播产量高，采收期以初花期最好；在山东春播比夏播可增产 159.69%，花期采收比传统半花半穗期采收的产量提高 23% ，挥发油含量提高1.6%。

3．荆芥的化学成分

目前从荆芥中分离鉴定了挥发油、黄酮类、萜类、甾类、脂肪酸及酚类等化合物。挥发油、黄酮类及萜类化合物为荆芥属植物的主要有效成分。

3.1 挥发性成分

到目前为止，裂叶荆芥属植物中的挥发油是研究最为深入的一类成分。研究表明，油中的主要化学成分为醇、酮、酯、萜烯、萜烷类化合物，且这些成分的种类、含量随荆芥品种的不同、产地的不同以及采集时间的不同而变化^[6，7]。丁安伟等^[6]对江苏产荆芥挥发油成分进行分析,挥发油样品经水蒸气蒸馏,盐析,乙醚萃取,无水硫酸钠干燥,低温蒸去大部分溶剂后得到精制挥发油，结果表明其主要含有薄荷酮(39.13%)、异薄荷酮(4.88%)、胡薄荷酮(43.27%)、异胡薄荷酮(2.09%)、柠檬烯(3.43%)等成分。一般来说，荆芥各部位所含挥发油含量的顺序为：荆芥穗>全荆芥>荆芥梗>荆芥炭。荆芥含挥发油约 1-2%，油中主要成分为右旋薄荷酮(d-menthone)、消旋薄荷酮(menthone)、胡薄荷酮(pulegone)，约占总油的70～77%，少量为右旋柠檬烯(d-limonene)。还含有l-异薄荷酮(l-isomenthone)，异胡薄荷酮(isopulegone)，l-胡薄荷酮(l-pulegone)，胡椒酮(piperitone)，胡椒碱烯酮(piperitenone)，莰烯(camphene)，3-辛酮(3-octanone)，对聚伞花烯(p-cymene)，3-辛醇(3-octanol)，1-辛烯-3-醇(1-octen-3-ol)，月桂烯 (myrcene)，对- 甲基环己酮(3-methylcyclohexanone)，石竹烯(caryophyllene)，β-榄香烯(β-elemene)，以及薄荷酮的次生产物等^{[6，7，8，9，10，11，12，13，14]}。

3.2黄酮类成分

单鸣秋等^[15]用索氏提取法提取荆芥中总黄酮，研究结果表明,荆芥中总黄酮含量为1%～2%,在我国西北和华北某些地区有人将柴荆芥当作荆芥入药,东南、华东等地则有人误将海州香薷作荆芥入药，在用药中应注意加以鉴别。目前报道的裂叶荆芥属植物中的黄酮类化合物只有10个，分别为黄酮和二氢黄酮类化合物。 黄酮及其苷类化合物存在于植物的不同部位，其存在形式也不同，游离的黄酮苷元大多存在于木质组织中；黄酮苷类在植物的果实、叶子和花中存在较多。在唇形科植物中黄酮类化合物也分布较多，表面的类黄酮化合物（surface flavo-noids，also called external flavonoids）可作为荆芥属植物亲缘关系的重要特征之一，如蓟黄素、鼠尾草素普遍存在于荆芥属植物中。荆芥属中较常见的黄酮类化合物有芹菜素、山柰酚、芦丁、木犀草素-7-O-葡萄苷、木犀草素、去甲中国蓟醇、5，8，3′，4′-四羟基-6，7-二甲氧基黄酮、5，6，4′-三羟基-7，8-二甲氧基黄酮、芫花素、金谷醇、刺槐素蓟黄素、8，8-羟基蓟黄素和鼠尾草素等^[16，17-19]。

3.3萜类成分

在唇形科植物中萜类化合物分布广泛。荆芥挥发油中含有的萜类化合物为倍半萜和单萜类化合物，裂叶荆芥属植物中已报道的单萜类成分有9 个，它们都是从裂叶荆芥中分得，且均为薄荷烷型单萜。存在于荆芥中的其他萜类有环烯醚萜、二萜及三萜类化合物，如 8，15-异海松二烯-7β，18-二醇 、α-生育醌、植醇 、熊果酸 、异海松酸 、异海松醇 、1，5，9-表脱氧马前苷和 1，5，9-表脱氧番木鳖酸等^[20-22]，裂叶荆芥属植物中发现的三萜类成分较少，只有三个，分别为：1989 年藏有维发现的去氧齐墩果酸^[20]，2001 年张丽发现的齐墩果酸和熊果酸^[21]。

3.4 有机酸类成分

裂叶荆芥属植物中发现了多种有机酸和酚酸类成分，分别为：二十烷酸^[21]，二十二烷酸，二十四烷酸，琥珀酸^[20]，新壬四酸^[22，23]，迷迭香酸，迷迭香酸甲酯，咖啡酸，荆芥素A～F，桂皮酸，苯丙烯酸，绿原酸、亚麻酸类化合物等。

3.5其它成分

除上述主要成分外，荆芥属植物中还含有一些其它成分，如：β-谷甾醇^[21]，脱氢枞油烯，3-亚胺基-N-氮代乙酰胺基丁內酰胺^[22，23]，苯并呋喃类化合物等^[6]。

表1.荆芥中的主要化学成分

4.荆芥的药理学研究

现代研究表明，荆芥具有抗炎、抗病毒、抑菌、解热镇痛和一定的抗肿瘤作用。

4.1解热作用

荆芥煎剂2g(生药)/kg灌胃，对伤寒混合菌苗所致家兔发热仅有微弱解热作用^[24]；荆芥煎剂4.4g(生药)/kg腹腔注射，对伤寒、副伤寒甲菌苗与破伤风类毒素混合制剂所致的家兔发热，具有显著解热作用^[25]；荆芥挥发油0.5ml/kg灌胃，对正常大鼠有降低体温的作用^[26]。

4.2抗炎作用

荆芥油中的胡薄荷酮其抗炎作用强度可与氨基比林相当；荆芥油中的其它成分如3-辛醇、B-蒎烯等也有一定的抗炎作用；荆芥中的黄酮类化合物如橙皮苷和迷迭香酸为脱氧合酶抑制剂，可用于治疗炎症和心肌疾病^[27]。卢金福等^[28]利用巴豆油合剂致小鼠耳廓肿及腹腔注射0.6%醋酸(HAc)致小鼠腹腔染料(Evan' s blue)渗出的方法制作急性炎症模型，观察荆芥酯类成分对急性炎症的影响。结果显示荆芥酯类成分对小鼠耳廓肿胀度和腹腔毛细血管的通透性的增加有明显的抑制作用，提示该成分具有较好的抗急性炎症作用。

4.3镇痛作用

丁安伟等^[31]荆芥挥发油中的右旋薄荷酮100mg/kg灌胃，对小鼠的镇痛作用其强度与氨基比林相当；荆芥挥发油0.5ml/kg腹腔注射，可使家兔活动明显减少，四肢肌肉略有松弛，呈现镇静作用。荆芥煎剂15g/kg灌胃可使热板法试验小鼠的痛域提高2～3倍^[26]。

4.4止血作用

荆芥炭脂溶性提取物(STE)有显著止血作用，能显著缩短小鼠和家兔的凝血和出血时间，给小鼠灌胃的有效量为3.750mg/kg，相当于原炭药59.24mg/kg^[27]。试验还表明:STE的止血作用是通过体内促凝血和抗纤溶双重途径实现的^[29-32]。动物实验表明，荆芥生品无止血作用，而炒炭后产生明显的止血作用，可显著缩短实验小鼠的出血时间和凝血时间，具有体内抗肝素的作用，且不致引起弥漫性血管内凝血。这表明古人用荆芥生品主治感冒时不见火,而用于止血时制炭是合理的。荆芥经炒炭后，虽然挥发油大部分被破坏，但其中所含的脂溶性提取物STE具有较强的止血作用。

4.5对平滑肌的作用

小剂量荆芥炭脂溶性提取物对动物离体肠管具有兴奋作用，而在较大剂量(>5x10^{- 5}g/ml)时则呈现抑制作用，且有效地拮抗由BaCl₂所致肠管痉挛性收缩。荆芥水煎剂对兔十二指肠平滑肌具有较强的抑制作用，对大鼠离体子宫有一定的兴奋作用^[25]。荆芥所含酚酸类成分迷迭香酸有钙拮抗剂作用^[33]。荆芥挥发油具有直接松弛豚鼠气管平滑肌的作用，并能对抗组胺、乙酰胆碱所致的气管平滑肌收缩，喷雾或灌胃给药明显延长乙酰胆碱和组胺混合液对豚鼠的引喘潜伏期，并减少发生抽搐的动物数。荆芥挥发油能抑制过敏豚鼠肺组织和气管平滑肌释放SRS- A，并能对抗SRS- A引起的豚鼠回肠收缩作用，荆芥的甲醇提取物中含有能抑制大鼠脑匀浆脂质过氧化物(LPO)生成的物质，在这些物质中，以迷迭香酸及其相关化合物的作用较强。

4.6抗病毒、抑菌作用

荆芥煎剂对流感病毒A3的抑制能力最强。荆芥水煎剂在体外对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、变形杆菌、支气管败血性博代杆菌和白喉杆菌均有较强的抗菌作用,对炭疽杆菌、乙型链球菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌和绿脓杆菌等也有一定的抗菌作用^[34]。除此之外，徐立^[35]等研究结果显示，荆芥醇提物5.0mg /kg和10. 0mg /kg剂量组对H1N1，病毒感染小鼠死亡率具有显著的保护作用，死亡抑制率达40%和50%，1.7mg /kg，5.0mg/kg，10.0mg/kg剂量组能明显降低H1N1病毒感染小鼠肺指数值，肺指数抑制率分别达26%，30%和31%，实验证实荆芥醇提物具有较好的抗H1N1病毒作用，这为寻找抗病毒良药提供了实验依据，由于荆芥醇提物的化学结构尚未确定，此项工作有待进一步研究。

5.荆芥的临床应用

荆芥主要成分为挥发油，含有多种黄酮类物质及化合物，它们的活性与荆芥的功效相关联。荆芥具有发表散风、透疹消疮、炒炭止血等功效，临床多用于外感表证、麻疹不透、风疹瘙痒、吐衄下血等证，是各种中药复方的重要组成药物。

荆芥有发汗解表作用，且有祛风功效。主要治疗感冒风寒，发热恶寒、无汗、头痛、身痛等症，常与防风相须为用。但也可配辛凉解表药或清热解毒药治疗感冒风热、发热恶寒、目赤咽痛等症，如薄荷、菊花、桑叶、银花等。荆芥有辛散作用，能助麻疹透发，常与薄荷、蝉衣、牛蒡子等配合应用。荆芥又常用于疮疡初起有表症者，可配伍防风、银花、连翘、赤芍等同用，既退寒热，又消痈肿。荆芥炒炭应用，有入血分而止血的作用，可用于便血、崩漏等症，在临床上常配合其他止血药同用。荆芥一药，生用有祛风解表的功效，炒炭则用于止血。配防风、羌活，治风寒表症；配银花、连翘、薄荷，治风热表症；配生石膏，治风热头痛；配牛蒡子、桔梗、生甘草，治咽喉肿痛；配槐花炭，治便血 ；配白茅根，治鼻衄。荆芥与紫苏均能发汗解表，但紫苏散寒力强，偏入气分，又能理气宽中；而荆芥祛风力胜，偏入血分，炒炭又能止血。故在理气方中常用紫苏，而在理血剂当中多用荆芥^[36,37]。

荆芥是治疗风病之要药，但服用后忌食用驴肉和无鳞鱼、鳝鱼、蟹。明代李时珍说 ：荆芥入足厥阴经气分，擅于祛风邪，破结气，消疮毒。因厥阴属风木，相火寄于肝，因此荆芥为风病、疮病的要药。又说荆芥反鱼蟹河豚的说法，本草医方中并没有说到，然而民间书中有记载。据《延寿书》中说，凡是吃一切没有鳞甲的鱼，忌吃荆芥。如果吃了黄鳝后再吃荆芥，会使人吐血，唯有地浆可解。

6.总结

国内外对荆芥的来源、化学成分、药理作用及其临床应用已经有较为深入的探讨。国外主要集中在挥发油部分，对其药理作用研究较多。对于药用部位而言，荆芥作为研究表明，荆芥穗的挥发油含量较荆芥段高，并且黄酮类成分多居于荆芥穗中，荆芥段与荆芥穗为同一种植物的不同药用部位。说明荆芥黄酮类成分，是荆芥发挥药效的重要组成部分。传统中医用药有关荆芥是煎剂。且荆芥成方制剂荆感胶囊是挥发油和水提物两部分共同组成，所以对荆芥黄酮类成分的深入研究极为重要。

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3. 设计方案和技术路线

研究方案：:

1．荆芥总黄酮的提取：称取干燥的荆芥药材粉末约1000g，置于 10000mL 圆底烧瓶中，加乙醚适量，加热回流1h，放冷，弃去乙醚液。加入1500mL 75 %乙醇，于80 ℃水浴中回流提取 2h，提取 2 次，抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得浸膏，挥干后减压干燥，备用。

2．荆芥挥发油的提取：购买的荆芥段用挥发油提取器提取2h，冷藏备用。

4. 工作计划

第一阶段：2022.01-02文献综述研究及实验方案制定；

第二阶段：2022. 03-04进行预实验；

第三阶段：2022.04-05正式试验；

5. 难点与创新点

本研究以荆芥总黄酮中橙皮苷，木犀草苷和大波斯菊苷为测定指标，利用血药浓度法比较了总黄酮和总黄酮配伍挥发油在大鼠血浆内药代动力学参数，分析荆芥挥发油对黄酮药代动力学特征的影响。

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