1. 研究目的与意义
内容：从查尔酮出发，考虑到现有MDM2/MDMX抑制剂的缺陷及查尔酮分子具有较大的柔性，设计一系列查尔酮衍生物进行结构修饰，拟得到具有一定活性的MDM2/MDMX配体，用于后期蛋白裂解靶向嵌合体（PROTAC）的设计。
意义：肿瘤抑制蛋白p53作为转录因子，通过诱导下游靶点的表达在肿瘤细胞周期调控、细胞凋亡、DNA修复等过程中发挥着重要的作用。
研究表明p53的表达是严格通过与两种负调节剂的物理相互作用来调节，即鼠双微粒体-2（MDM2）和鼠双微粒体-X（MDMX），这两种蛋白的过表达均会导致p53蛋白的抑癌作用的减弱或灭活。
2. 文献综述
作用于p53的MDM2/MDMX抑制剂的研究进展摘要：肿瘤抑制基因p53作为转录因子，通过诱导下游靶点的表达在肿瘤细胞周期调控、细胞分化、细胞凋亡、DNA修复等过程中发挥着重要的作用。
在几乎所有的恶性肿瘤中，50%以上的p53基因会发生突变，所以目前p53已经成为潜在的肿瘤治疗靶点。
MDM2（鼠双微体蛋白-2）和MDMX（鼠双微体蛋白-X）是p53的重要负调控因子，两者可以相互协同通过不同的作用机制对p53蛋白产生抑制作用。
3. 设计方案和技术路线
研究方案：1.查尔酮类化合物的设计从查尔酮出发，已有一系列查尔酮类衍生物被报道为MDM2抑制剂，考虑到现有MDM2抑制剂的缺陷及查尔酮分子具有较大的柔性，设计一系列查尔酮衍生物。
2.查尔酮类化合物的合成将查尔酮衍生物进行结构修饰，得到具有一定活性的MDM2/MDMX配体。
如图1所示，MDM2与p53蛋白结合主要存在3个结合空腔，将查尔酮类对接进入MDM2蛋白发现，查尔酮类化合物仅占据两个结合空腔（图2），显示其具有一定的结构修饰潜力，以此为指导设计一系列查尔酮类化合物（图3），并进行合成。
4. 工作计划
2022年1月2022年2月查阅文献，了解作用于p53-MDM2/MDMX抑制剂的研究进展和现有抑制剂的优缺点，完成综述。
2022年3月2022年5月根据研究方案进行相关实验，完成化合物的设计与合成。
2022年6月整理实验数据，撰写论文，答辩。
5. 难点与创新点
MDM2与MDMX已有抑制剂筛选的策略过于追求发现具有较高亲和力的先导化合物，有可能忽视了亲和力较低，但更具有发展为MDM2/MDMX抑制剂的先导化合物。
本课题考虑到MDM2/MDMX双靶点抑制剂存在血液学毒性和耐药性的缺陷，选用具有较大柔性的查尔酮衍生物进行结构修饰，拟得到具有较强活性的MDM2/MDMX配体。
您可能感兴趣的文章
- 石墨相氮化碳二维纳米片在基因递送的应用开题报告
- 缺氧响应型超分子一氧化氮纳米发生器的制备开题报告
- Yap与Hedgehog信号在药物诱导肝纤维化中的相互作用开题报告
- Role of talin-1 in transition of liver fibrosis to cirrhosis开题报告
- 缺电子3-烯基吲哚参与[4 2]环加成反应研究开题报告
- PET-CT多肽用螯合剂中间体的合成研究开题报告
- 含锰的多巴胺交联透明质酸水凝胶的制备及表征开题报告
- 可见光诱导下重氮酯参与的卡宾插入反应研究开题报告
- 可见光催化的α,β-不饱和羰基化合物的硼氢化反应开题报告
- 用于高效脱氧脱水反应的金属催化剂设计合成开题报告
