1. 研究目的与意义
盐酸左布比卡因（Bupivacaine HCL)是酰胺类局部麻醉药，其化学名为1-丁基-2-[N-(2,6-二甲基苯胺甲酰基)]哌啶盐酸盐，一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬膜外麻醉。局部麻醉药通过增加神经电刺激的阈值、减慢神经刺激的传播和减少动作电位的升高率来阻滞神经刺激的产生和传导。盐酸左布比卡因是局部麻醉剂布比卡因的一种光学纯异构体，布比卡因左旋异构体具有较低的神经和心血管毒性，但其右旋异构体的心肌抑制作用强，因此控制盐酸左布比卡因中的右旋异构体是非常重要的。盐酸左布比卡因最早在美国开发于2002年在美国上市，国内外文献报道的合成、拆分也比较多，但是经拆分、重结晶、成盐后总收率较低且步骤繁琐，因此进行工艺改进，提高拆分的选择性和重现性，简化工艺步骤，提高收率是迫切的。
2. 课题关键问题和重难点
关键问题：
1、盐酸左布比卡因原料药的合成；
2、盐酸左布比卡因的合成工艺；
3. 国内外研究现状（文献综述）
在以N-(2′, 6′-二甲基苯基 )-2 -哌啶酰胺为起始原料合成盐酸左布比卡因的路线中布比卡因的拆分是关键步骤。国内外文献报道布比卡因的拆分方法较多，主要有以下几种:①以 0.25摩尔当量 D-酒石酸为拆分剂，加入少量盐酸，加热反应，冷却析晶即得；②以1摩尔当量的 D-酒石酸为拆分剂，加入右旋酒石酸盐的晶种即析出右旋光学异构体，剩余母液再加入左旋酒石酸盐的晶种即析出左旋异构体，此为一种持续制备布比卡因光学异构体的方法；③以1摩尔当量 D-酒石酸为拆分剂，加热反应，冷却析晶即得。成盐方法多为先将制得的左布比卡因 -D-酒石酸盐游离为左布比卡因，再用异丙醇重结晶制得左布比卡因碱基，最后用浓盐酸成盐，较为繁琐，且总的收率较低，总收率为19%。宗在伟等人对此合成方法进行了工艺改进:拆分时加入少量水，可使拆分的选择性和重现性更好；拆分剂用 0.25摩尔当量即可，使拆分试剂的使用效率更高；制得左布比卡因 -D-酒石酸盐后直接用氯化氢气体成盐即得合格的成品。本法使整个工艺大大简化，拆分 、成盐两步收率提高至 22.3%[1]。
因为盐酸左布比卡因生产工艺中使用了异丙醇，而异丙醇在人用药品注册技术要求国际协调会( ICH) 相关文件中界定为第三类残留溶剂，应限制使用，以防止潜在的不良反应，限度为 0. 5%，故采用气相色谱法测定盐酸左布比卡因原料药中异丙醇的残留量，旨在为制定原料药质量标准提供依据[2]。
盐酸布比卡因是常用的长效局麻药，一旦过量或误入血管引起心跳停止时很难复苏，故此建立简单可靠的盐酸布比卡因的检测方法对其生产和临床使用很重要。2005 年版《中华人民共和国药典》中采用非水滴定的方法进行盐酸布比卡因原料药的检测，其操作过程烦琐，准确度不高。其他检测方法有高效液相色谱法、毛细管电泳法等，但都存在如仪器昂贵或重现性差等缺陷。因此考察了盐酸布比卡因的微量水溶液在 T BA P-乙腈体系中的电化学行为，发现其在 1 .0 ～ 0.4 V 间有一对氧化还原峰。所以利用该性质建立了盐酸布比卡因的电化学分析方法，测定盐酸布比卡因原料药含量[3]。由于布比卡因左旋异构体具有较低的神经和心血管毒性，但其右旋异构体的心肌抑制作用强，因此控制盐酸左布比卡因中的右旋异构体是非常重要的。采用H PLC测定其右旋异构体的含量[4]。
4. 研究方案
确定盐酸左布比卡因的合成路线，对合成路线中合成的各步骤进行验证，确保收率高，盐酸左布比卡因的含量高于99.0%。对合成工艺中产生的杂质进行检验，确定杂质如何生成，进行杂质定位确定杂质的分离度，并且进行检测限与定量限实验。
本文主要框架：
第一章：绪论
5. 工作计划
17-18-1学期第19周：完成任务书、开题报告
17-18-1学期第20周：修改任务书、开题报告，并对于毕业设计实验过程中所需要的实验药品进行梳理，提高药品采购订单
17-18-2 学期第1周：完成任务书的确认，准备和检查好实验所需要的仪器、药品，开始进行毕业设计
